[关键词]：原料药DSM7-ADCA6-APA

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该篇文章发表于《医药经济报》 【日期】2005-01-19 【期次】8期(总第2113期) 【版次】B9 【版名】商务版 【栏目】市场专刊 【类别】原料药 【作者】吴惠芳　赵亮 2004年12月7日，帝斯曼（DSM）集团正式宣布将新酶法技术（DSMPureActivesT M）广泛用于阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄等抗生素原料药的生产 。对于原料药产业来说，它的问世意味着“绿色环保”成为原料药营销新概念，改 变了大宗原料药无品牌营销的模式，也揭开了新一轮技术革命。对于作为原料药生 产大国的我国，更是一个具有指导意义的范例，将促使我国医药制造业向新的竞争 理念转变。
           
            酶法技术在β－内酰胺类抗生素合成中的作用
           所谓β－内酰胺类半合成抗生素，是指青霉素G母核经化学法或生物法进一步 合成侧链或改变局部结构而衍生出来的一系列不同作用特点的抗生素该母核前体比 较容易通过大规模的细菌发酵获得。由于是经过生物过程与化学合成共同完成而非 全化学合成，故又称半合成抗生素。 目前，工业化生产过程是以青霉素G（又称青霉素工业盐）经固定化青霉素酰 化酶（penicillinamidaseE.C.3.5.1.11，简称PA）催化水解青霉素产生6－氨基青 霉烷酸（6-aminopenicillanicacid，简称6-APA），或青霉素G被水解成扩环酸后 经酶催化水解产生7－氨基－3－脱乙酰氧基头孢烷酸（7－aminodesacetoxycepha liosporanicacid，简称7-ADCA）。酰化酶还能以6-APA或7-ADCA为母核，催化合成 各种不同的半合成青霉素（如氨基苄西林、阿莫西林等）或头孢菌素（头孢氨苄、 头孢羟氨苄等）。由于半合成青霉素在效力与临床价值上优于青霉素，市场需求强 劲。尽管青霉素很容易通过发酵而大量生产，但在半合成抗生素中起到至关重要作 用的酶却并不容易生产。因此近20年来，固定化酰化酶的工业化生产和应用，成为 酶工程研究领域中的一个重要方向。 目前，我国酶法工业化生产过程只到6-A PA这一段，之后酰化酶应用尚不能达到传统化学合成法的质量水平，工业化生产还 不能实现。这主要是因为酶的活性、稳定性以及合成下游产品的理化指标达不到最 佳水平。再加上酶的价格高，不能体现酶法技术应用后工艺上的优势。 DSM集团推出的“绿色酶法技术”（DSMPureActivesTM）与传统合成技术的根 本区别，在于它不需要在有机溶剂的条件下进行化学合成，也不需要经过工艺过程 中中间体结晶处理（即青霉素工业盐结晶、6-APA结晶和7-ADCA结晶），而是直接 在青霉素发酵菌液条件下，经DSMPureActivesTM酶的作用分步实现各级结构改变生 产半合成下游产品。也就是常说的“一步直通法”。这样就大减少了工艺步骤和有 机溶剂的使用。由于酶的专一性，也提高了产品的收率，降低了杂质的存留。
           
            新酶法技术的三大优势
           绿色环保理念大于成本降低理念与化学合成法相比，新酶法的生产过程几乎不使用溶剂，因此简化了生产步骤 。换句话说是降低了成本、提高了效率。但从可持续性发展角度上讲，它的进步意 义在于最大限度地保护了人类生存环境。因此，该法又被DSM称为“绿色酶法技术 ”。 这种环保概念体现在生产过程中有机溶剂的使用和生产步骤的简化。在传统的 生产中，化学反应以及在化学反应之后进行的产品纯化和结晶过程都需要使用溶剂 。在新酶法生产中将不再使用有机溶剂，而是使用生化酶来连接6-APA或者7-ADCA 分子侧链，这些程序都不需要溶剂和任何水介质。 另一个环保方面的改进就是减少了生产步骤。因为每一个步骤都需要能源或者 其它原材料。生产步骤越少，能源和其它材料消耗也就相应减少，给环境带来的负 担就越少。比如头孢氨苄的生产，使用酶法技术，可以将以前7步的生产过程减少 到3步。 DSM并不宣扬使用酶法技术后节约了多少成本、减少了多少原材料的消耗，而 是强调在这些背后对人类带来的贡献，这样的环保理念尤其值得我国企业效仿。提高生产效率新酶法的第二大优势就是可以优化生产过程，提高生产效率。比如，该法所生 产产品的纯度是化学法无法相比的。同时，酶法合成可保证活性成分的长期稳定性 。高纯度、高稳定性这两个指标无论对于制剂企业还是用药患者都是最有价值的提 升。 用化学方法生产的阿莫西林与新酶法技术生产的阿莫西林原料药在检测结果上 有着1%的差距。对于制剂来说会得出以下结论：1、新酶法生产的阿莫西林每千克 产量增加1%，即相当于16粒胶囊；2、新酶法生产的原料药使用减少1%，即相当于 每1000个胶囊少用50克原料。另一个对高产量有利的特点就是低粉尘性。当把原料 药加入机器的时候，由于粉尘的形成，也可以导致阿莫西林的产量减少2%。而使用 新酶法生产的阿莫西林原料，它是一种低粉尘性结晶，就在很大程度上也可以避免 这一损失。 新酶法技术可延长活性成分的有效期。由于该法的高稳定性，因此，在药典的 规定范围内进行的成分化验表明，其拥有更长的保存期。这就意味着在制剂中所需 要的有效成分的保存期也相应延长。制剂生产者可以通过减少额外的使用抗氧剂或 其它延长有效期活性的物质来实现这一优点。 使用新酶法，用于检测和管理的成本投入也会明显降低。这取决于以下两个方 面，一是使用新酶法技术可以使每批生产量达到以前化学方法的10倍以上，自然而 然就减少了批检验的次数，第二个方面是，由于药品杂质的降低也可以减少在每批 产品上的抽样量。 新酶法产品的一个典型特征就是杂质减少。在药政部门的注册过程中，制剂成 品药常常需要提供一些有关活性成分杂质方面的资料。新酶法产品的杂质比化学方 法生产出的产品少得多，因此，在已有DMF文件基础上的新注册和补充所投入的费 用和工作量就可以大大降低了。 此外，新酶法技术有可能减少在流通环节上的损失。由于从原料到制剂都有比 较长的有效期，使得在生产及流通各环节的有效期延长，也就减少了药品在流通环 节失效而报废的可能性。患者和制剂企业双受益以新酶法生产的原料、制剂在高纯度、口感好、稳定性三方面，获得患者和制 剂厂家的好评，这些都得益于由于没有残留溶剂。首先，由于没有残留溶剂，由此 引起的毒性和不良反应就更低，而且，在此基础上生产出来的成药制剂的口感也远 远超过了化学方法生产出来的同类产品，从而受到了医生和患者的广泛好评。其次 ，新酶法技术从原料的生产开始就保证了活性成分的稳定性，使制剂生产者能够生 产出更稳定的制剂。
           
            新酶法技术对我国制药业的启示
           可持续发展的观念已上升为人类社会最重要的价值观之一，“人、环境、经济 ”三者关系上不可偏颇一方。在这方面国的医药制造企业应该更新观念，将绿色概 念引入竞争机制不失为可效仿的方法。
            
             勇于言退不是“懦夫行为”
            我们常听到，在评价市场竞争时，有谁退出市场就被认为是经不起市场考验而 “被打跨”、“被淘汰”，如果是这样的话，DSM早就应站在“被淘汰”之列。事 实上，DSM集团几年来多次减产或关闭分厂，而且早已不参与或较少参与青霉素工 业盐这类上游原材料的贸易市场，而是在下游高附加值原料药领域占据着全球规范 市场大部分份额。以至于我们在测算全球青霉素市场分布时无法将他们的份额统计 起来。这说明退出过去曾经辉煌的市场，才能做更辉煌的事业。 有一种观念认为，作为原料药特别是大宗原料药，卖就卖个大宗量、大规模， 原料药是靠规模效益占领市场。为了达到这个目的，“扩大产能、建新厂、降价” 就成了必走的三步棋。据我们分析，DSM在全球各地企业的青霉素类产品折算成青 霉素工业盐大约在2万吨左右，这比我国3万吨的产能规模少三分之一。但是，他所 占领全球下游产品特别是规范市场的份额在60%以上。同时，他们掌握的最先进生 产工艺影响着产业技术的进步，人们不得不将其视为业内“老大”。 如果按理想化的思路推算，若干年后新酶法技术在全球广泛普及，其所带来的 后果是青霉素工业盐将失去今天大宗原料药的意义，同样，6-APA、7-ADCA也不会 有上万吨的贸易市场。这种预期尽管有些简单但也不无道理，只是实现的早晚而已 。这都说明了市场格局总是掌握在那些拥有核心技术者的手里。
            
             走原料药绿色品牌营销新路
            DSM集团早在两年前就已经采用酶法技术生产阿莫西林，并且在欧美规范市场 销售。为什么直到今天才广泛采用到更多产品中？这也说明一个企业采取什么方式 营销的认识过程。 正如前面的结论，与化学法相比，酶法在成本上和产品收率上的优势也就是在 百分之几的水平。但是，它出现在人类社会面前嫣然是个绿色使者。他们也在考虑 ，如果上了酶法工艺，那带来的后果是生产线改造、工人失业，这也是资本主义国 家不愿投入的成本。面对近年青霉素及其半合成系列产品领域激烈的竞争和价值萎 缩，用DSM自己的话说：“导致DSM公司决定进行结构改造的一个重要原因，就是青 霉素市场价格的大幅度下 降和美元的持续性贬值。同时，中国和印度的抗生素市场也在不断地发展壮大，正 在逐步成为以青霉素，包括半合成青霉素相关产品（6-APA）为主的全球性生产基 地。”正是由于市场原因，才促使DSM走出绿色环保的妙棋。用句玩笑话来说，就 是“低端游戏我不玩了，玩高端的”。 如果说DSM将他的酶法技术带来的优势放在降低成本上，他的产品理应有降价 空间。但事实相反。据 获得信息显示，DSM方面并没有在2004世界CPHI会议 上提到降价，他的下游客户也没有提出降价的要求。据DSM方面介绍，他们在欧洲 和北美的客户也不希望降低酶法技术生产的原料药价格。他们认为与所获得的产品 品质相比，价格是其次。他们希望有更多新酶法技术生产的原料药供应给制剂厂家 。这是DSM实施绿色环保概念营销的市场基础和保障，使得DSM下决心推出新酶法技 术产品。 “绿色酶法技术”应该说是时代进步的体现，它不仅代表着科学技术水平的提 高，也代表人类在自身可持续发展理念上的进步。我们不能因为中国目前是“低水 平、广覆盖”的医疗保障原则，就有理由在“低价格、大规模”上裹足不前。
            
             DSM在2004年CPHI会议上新闻发布会的主要内容
            在2004年12月7日比利时首都布鲁塞尔举行的“2004年全球CPHI会议”上，DS M公司公布它将于2005年上半年关闭在荷兰代尔夫特的青霉素工业盐、6-APA生产线 ，转而采用新的酶法技术生产7-ADCA。同时也停掉在格罗宁根的头孢中间体产品的 生产工厂。另外将结束在英国的与葛兰素史克联合创办的6-APA生厂。DSM此举是为 进一步加强代尔夫特的以“酶法技术”为基础的半合成青霉素产品的生产，比如阿 莫西林。DSM这项变革将对全球抗生素产业技术和市场都将产生巨大的影响。